С момента начала сериала и до настоящего момента непосредственной работой над сериалом занимаются двое его создателей Трей Паркер и Мэтт Стоун. Как правило, за исключением первых сезонов, в качестве сценариста и режиссёра в титрах указан Паркер (хотя есть и исключения — так, режиссёром известного эпизода «Скотт Тенорман должен умереть» указан бессменный режиссёр-аниматор сериала Эрик Стоф).

Стоун и Паркер сами озвучивают большинство персонажей, причём главные герои разделены между ними поровну (Трей Паркер озвучивает Картмана и Стэна, а Мэтт Стоун — Кайла и Баттерса (а также мычание Кенни^[65]), однако Паркер занят озвучанием преобладающего количества второстепенных и односерийных героев^[66]. До 1999 года озвучанием всех женских персонажей (кроме Биби Стивенс) занималась актриса Мэри Кей Бергман; 11 ноября 1999 года, через 4 месяца после премьеры «South Park: Bigger, Longer & Uncut» в кинотеатрах США, она покончила жизнь самоубийством в своём доме в Лос-Анджелесе^[67]. (Серия «Алый знак веселья» стала первой, вышедшей после её смерти.) После смерти Бергман женских персонажей озвучивала Элиза Шнайдер, а с 2003 года и до настоящего времени — Эйприл Стюарт и Мона Маршалл (последняя из основных героев озвучивает только Линду и Шейлу^[68]).

Некоторых персонажей озвучивают специально приглашённые актёры: Эдриен Бирд (Токен Блэк)^[69], Вернон Четмэн (Полотенчик)^[70], Дженнифер Хоуэлл (Биби Стивенс)^[70] и Джон Хэнсен (Мистер Мазохист)^[71]. Все эти люди также заняты в работе над проектом. До своего ухода из шоу Шефа озвучивал Айзек Хайес, причём часто связь между ним и режиссёром осуществлялась по телефону из другого города^[72]. Иногда в шоу присутствуют специально приглашённые звёзды: красавицу-учительницу в серии 111 озвучила Наташа Хенстридж, руководительницу детского хора в эпизоде 301 — Дженнифер Энистон, сами себя озвучивали для сериала Korn, Radiohead, Роберт Смит. Для серии «Пип» снялся «живьём» в роли рассказчика Малькольм Макдауэлл^[73]. Кроме того, партнёры Паркера и Стоуна по их первым фильмам («Каннибал», «Оргазмо») — Дайан Бахар, Джейсон МакХьюг, Тодди Уолтерс — периодически озвучивают в сериале небольшие роли. Одной из самых своеобразных приглашённых звёзд сериала стал Джордж Клуни, озвучивший пса Стэна Спарки^[74]; это стало насмешкой создателей сериала над принципом «приглашённой звезды» — заставить суперпопулярного актёра потявкать за пса-гея. Кроме того, в двух эпизодах сериала комик Джей Лено озвучил мяуканье кошки Картмана Китти^[74].

Как правило, работа над новым эпизодом в самой предварительной стадии может начаться за 2-3 недели до выпуска эпизода, однако часто выходит так, что идея приходит в самый последний момент^[75]. Для сравнения, один эпизод «Симпсонов» создаётся в среднем за шесть месяцев^[76], в то время как создание серии «Южного парка» обычно занимает шесть дней^[77], а некоторые серии, например, «ШИКАРН-О»^[78] и «Рождество у лесных тварей»^[79], были сделаны всего за три-четыре дня. Часто возникающая ситуация с долгой нехваткой идей спародирована самими создателями в серии «В погоне за рейтингами», значительную часть которого занимают размышления мальчиков над темой для своего телешоу^[80]. В результате такой скорости сериал быстро реагирует на новости: например, в эпизоде «Школьный портфель» был спародирован произошедший накануне перед премьерой скандал на президентских выборах^[81], а в серии «Рождество в Канаде» был спародирован арест Саддама Хуссейна, произошедший 13 декабря (эпизод вышел 17-го^[82]). Единственным исключением являются серии с нестандартной анимацией — так, работа над эпизодом «Славные времена с оружием», в котором были использованы элементы анимэ, заняла около трёх недель^[83], а над «Внушительными буферами», в которых использовались сложные 3D-модели — восемь недель^[84].

Работа над серией обычно начинается с того, что создатели и авторы шоу пишут собственно сценарий серии^[85]; над этим работают Паркер, Стоун и специальная группа сценаристов, хотя окончательный скрипт, как правило, пишет Трей Паркер^[86]. Сценарий нередко рождается в последний момент и не из темы, которой он будет посвящён, а просто из какой-то смешной ситуации (например, из идеи о том, что мальчики могут перепутать китайскую мафию с агентством талантов, родилась серия «Винг»)^[26]. Затем начинается пре-продакшн, то есть уточнение сценария со всеми участниками процесса и разработка новых персонажей и ландшафтов. Далее происходит долгая прорисовка предварительных рисованных набросков к эпизоду; параллельно с этим идёт прорисовка персонажей, для которой используется программа Corel Draw^[85] (а также изредка Adobe Illustrator^[87]); сами участники процесса называют эти прорисовки «корелами» (англ. corels), и они должны быть утверждены Треем Паркером^[88]. После окончания создания заготовок они попадают к ассистенту редактора, который сканирует рисованные наброски; в компьютерном виде ими занимается главный редактор. Редакторы выверяют каждый кадр и приводят их в соответствии с течением времени в серии^[89].

На этом этапе начинается анимация. Аниматоры обрабатывают уже осмотренные редактором заготовки, синхронизируют их с записанной речью персонажей и дают обработанную версию, записанную на VHS. Режиссёр-аниматор обрабатывает полученный материал, проводя ещё одну коррекцию и делая существенные пометки для аниматоров. Каждый кадр заносится в базу и проходят ещё одну редакцию со стороны технических редакторов, после чего над сценами мультфильма начинают работу аниматоры^[85]. Анимация начиная с пятого сезона выполняется в Maya^[90], а в ранних эпизодах использовался Power Animator^[91].

После окончательной обработки и редакции проходит проверочная сессия, на которой Стоун, Паркер и Стоф просматривают каждый кадр, делая пометки и проверяя, не надо ли что-то изменить. Режиссёр вносит последние изменения в серию. Заключительным этапом становится привод эпизода в соответствие с записанными речью и музыкой; Паркер и Стоун вместе с работниками аудио-департамента приводят в порядок финальный микс эпизода^[85]. Весь процесс после написания сценария занимает обычно около четырёх дней^[92].